收益与风险：中草药安全用药的较量

编者按：作为中医药大学本科毕业、具有10年以上中医临床经验的曾经的中医从业者，范杰师兄推荐了这篇文章。中医药具有效性是毋庸置疑的，但是，如何在21世纪的今天让中医药更好地服务于大众，我们可能有漫长的路要走。修行圈内中医粉者众，万望勿脑残才好。

作者：曾鼎

悠久的中草药传统和政策法规的网开一面，使得中草药的毒副作用一直被漠视甚至掩盖。中草药肝病的广泛和严重程度，已经暴露了解决问题的紧迫性。通过现代医药学研究，传统中药里确能获得有效而安全的药物：譬如从青蒿中提取的治疟药青蒿素。一个更熟悉的案例是：砒霜的砷成份能被用于治疗白血病，但砒霜的毒性早已人尽皆知。只有清楚知晓药物的收益与风险，才能权衡用药之事。而要保障用药的收益，规避不必要的风险，中草药的安全性必须得到全面而充分的检验。

退市或放行

第一例被通报肝损伤的是壮骨关节丸。

2001年国家药品不良反应监测中心发布第一期药品不良反应信息通报，称壮骨关节丸主要用于治疗骨关节病，但被发现引起肝损害等疾 病。当时报告有肝损害110例，主要表现为胆汁瘀积型肝炎。

药品不良反应信息通报旨在提示药品生产企业、医务人员及公众， 注意相关药物的安全性问题。通报从2001年开始发布，最初只面向业 内。从2003年起，通报向全社会公开，全文上网并见诸媒体报道。业内人士告诉《凤凰周刊》记者，该通报属告知性质，仅有警示作用，并无强制约束力。

有关壮骨关节丸的警报不止拉响一次。2008年8月，这味中成药再次登上药品不良反应信息通报。当期通报以专刊形式发出，直言“壮骨关节丸引起的肝损害问题依然突出”。药品不良反应监测中心再次收集了47例壮骨关节丸肝损害报告，除少数病例存在超剂量、长期服用的情况，大部分患者日用药剂量符合说明书的规定。

这是迄今为止唯一一种被通报过两次用药风险的中成药，但即便如此，壮骨关节丸也未退市。蔡皓东曾担任北京市药品不良反应监测中心的特聘专家。她告知记者，临床肝病医生很熟悉这味药物的肝病风险。

但同样由于肝病问题，另一味中成药的命运却戛然而终。2008年， 蔡皓东随同药监部门奔赴某省鉴定一波病人。这批病人均来自同一家医院，遭遇出奇地一致：病人都是治疗痔疮，却全部得了肝损害。排查完病人用药情况后，问题锁定在一味名为“痔血胶囊”的中药上。

“这味药的说明书没有记载不良反应。以前从来没有听闻过它的不良反应，也没有毒理学的文献报道和分析。”蔡皓东说，“我们发现，这味药是在当地医院里用得太狠才暴露了问题。再一查全国，发现好多地方存在用这味药导致的肝病问题。”

2008年10月，国家药品不良反应监测中心发布关于痔血胶囊的通报。通报称，中心陆续收到痔血胶囊涉及的药品不良反应报告，到2008 年9月25日，已达35例。其中，21例不良反应描述为肝功能异常、胆汁淤积型肝炎、药物性肝炎。

“到那年的11月底，国家中心收到痔血胶囊的肝损害病例报告已经超过100例。”在今年5月的一个药源性疾病论坛上，国家药品不良反应监测中心主任杜晓曦谈到当年的这次中药不良反应事件，披露了后续数据。

“痔血胶囊是一味新批准的中药非处方药，”杜晓曦说，通过实地调查和专家组讨论，与企业沟通后，药监部门发布了信息通报。但在通报后的1个月里，国家药品不良反应监测中心仍继续收到不良反应报告。此后，痔血胶囊的生产厂商被迫停止该药的生产、销售和使用，并全面召回此药。

进退之间

两味中药都因为肝病问题被通报，但为何痔血胶囊被全面召回，而壮骨关节丸仍见于市面？《凤凰周刊》未能获得药监部门的答复。蔡皓东分析，这可能与对药物的收益和风险考虑有关。“一个药物出了问题，并不一定必须下市。要考虑用药的群体，考虑这味药物有没有替换对象，从药物收益到风险，各方面都要综合考虑。”蔡皓东坦言。

事实上，有关壮骨关节丸的不良反应通报一直在提醒该药的收益与风险。通报称，临床医师用药时要进行充分的效益风险分析，密切关注该药用药过程中的严重不良反应。同时，通报还督促壮骨关节丸的生产企业，要深入研究肝损害机制，进行综合风险评估。

“对于这些点到名的中成药出了不良反应，药监部门就会展开研究。”蔡皓东以她的经验分析，国家药监局会叫上药学界和医学界的专家，召开会议商讨。针对药品的不良反应，有多种处理办法。按照国家药监部门的规定，最轻的是发布信息通报警告，继而是修改说明书，限制药物的应用范围，譬如将非处方药改为处方药。更严重的，则会要求企业召回药品甚至撤市。

化学药（西药）也存在诸多不良反应的问题，尤以药物引起的肝损伤为甚。如果一种药物的肝损害过高，且有其他药效相似可以替代的药物，经全面评价后就有可能面临下市。药物性肝损伤已经成为现代药物退市最常见的原因。从1975年到2007年，美国FDA撤市的药物有77种，其中肝损伤药物占据最多的11种。

现有超过900种化学药被明确可以导致药物性肝病。北京大学第一医院肝病医师徐京杭称，很多化学药说明书明确告知有肝损伤，譬如抗结核药、抗生素和很多化疗药物。当用药利大于弊，即使它可能有肝损害也会使用。比如治愈细菌感染导致很重的炎症，就必须给抗生素。治疗癌症，即使有肝肾损害等较为严重的不良反应，只要能延长生命，也在所不惜。

这种收益与风险通过药物上市前的评审和上市后的再评价就能得到全面的考量。医生和病患知悉药物的不良反应，就能准确权衡利弊合理用药。比如普通的感冒，就不应该冒着肝肾损害的风险而用药。“化学药的副作用很清楚，肝损伤风险认知广泛，用药时针对病人很好权衡。比如对肝功能较差的病人用药时，就会考虑选择肝毒性较小的药物。”徐京杭如是说明，“而且用药过程中会密切监测一些药物的肝损害过程，随时考虑停药。”

然而，中药的问题在于：在像痔血胶囊和壮骨关节丸等中药肝病不良反应问题曝出以前，它们的说明书从未就相关风险对医生和病患作任何警示。

何以避而不谈

按照现代药物学的要求，任何一种药物在进入临床使用以前，必须经过一系列严格的流程来验证安全性。进入临床以后，药监部门还会不断监管，一旦发现药物存在原来临床试验未发现的不良反应，会采取必要措施甚至让药物下市。

但中成药无需按照化学药那样遵循此规定。大多数中成药在药物说明书上仅列出药效，不良反应则写着“尚不明确”。作为一味新药，痔血胶囊并没有列出不良反应和毒理副作用。壮骨关节丸则是在出现不良反应被通报风险以后，才开始展开毒理学研究，并在药物说明书上列出风险。

有医师感言：很多人可能认真看了说明书，被西药标注的不良反应吓到。但对一大批中成药，包括敏感人群如儿科的中成药，却会因为不良反应和禁忌上的“尚不明确”心安理得地使用。

中药享受到的是一项特权。根据中国SFDA对中药说明书的规定，“中药说明书应当实事求是地详细列出该药品不良反应，并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出。尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以‘尚不明确’来表述。”

这意味着，中药在获准上市以前，关于它的不良反应、药理毒理等都可以以“尚不明确”绕开约束。多位医师告诉本刊记者，大多数中成药的毒理因而并未得到充分的认识，开发中药的企业也不热衷于研究潜在的毒副作用。

痔血胶囊即是上市前安全性评审失守的前车之鉴。蔡皓东回忆，事后对痔血胶囊的处理迅速而明确，与这味药物本身的特性并不复杂有 关。痔血胶囊主要组方是白鲜皮、苦参两种中药药材。这两味药材成分已有文献报道过毒性。建立用药和肝损害之间的关联，相对简单。“但壮骨关节丸含有10多味成分，它导致肝损伤究竟是哪味成分出了问题，还是哪几味成分相互反应综合导致。到现在都还不确定。”蔡皓东说，虽然壮骨关节丸的肝病风险已经明确，但其毒理学研究迄今未查清。

78岁的中医药专家周超凡认可了这一说法。周曾连续担任多届国家药典委员会的委员，参加过药监部门组织的壮骨关节丸不良反应评审会议，“从壮骨关节丸一味一味的药物成分看，并没有哪味毒性特别大。但它确实有很多肝病不良反应的报道，却得不出明确的毒理结论。”痔血胶囊被全面召回，而壮骨关节丸在被通告后开始更改药品说明书，列出该药的不良反应：“偶有肝功能异常……肝损伤多为胆汁瘀积型肝炎”。“注意事项”一栏也开始提醒：本品可能引起肝损伤。肝功能不全、孕妇及哺乳期妇女禁用。在治疗期间应注意肝功能监测。

何首乌式难题

中草药还面临着独特的安全性问题。与一般性成分清楚的化学药不同，大多数中草药制剂成分复杂。常用的中药有数百种，但组成的复方可能就达到数万种。一些中药药材虽然本身已经明确毒性，但与其相关的复方药很难鉴定毒理。这是因为，药材毒性的表达受多种因素影响。前述的痔血胶囊和壮骨关节丸都可能存在这样的情况。药物的毒性跟药材成份的剂量紧密相关，中草药制剂中的其他成分可能会加强或削弱毒性。

何首乌就是这样一味典型的毒理明确、使用广泛的药材。一些国家对何首乌采取了“一刀切”的政策。英国、加拿大、澳大利亚等国药监部门均出台了针对何首乌及其制剂进行监管甚至限用的政策。2006年，英国药品和健康产品管理局（MHRA）接到7例服用何首乌制剂引起肝损害的报告，发布了有关何首乌不良反应的相关信息并封杀了这种药材的进口。

业内人士估计，国内含有何首乌的中成药应该有接近300种。直到2013年10月，国家食品药品监督管理总局（SFDA）首次针对何首乌发出通知，明确肝功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿颗粒5种含何首乌的药品；同时将这5种含何首乌的药品转为处方药管理，并要求企业修改产品说明书。

周超凡曾参与药监部门组织的何首乌评审会议。他回忆说，SFDA 组织召开了很多次会议，但何首乌牵扯到几百个中成药，还包括很多保健品，涉及的生产厂商和利益关联非常多，决策过程很困难。“国家药物不良反应中心曾经想开一个何首乌不良反应的发布会议，结果也没有成功。”周超凡说，在处理了这5种以何首乌为主，用量特别多的中成药后，其他含有何首乌的中药暂时只能不了了之。“对何首乌的处理还远远不够。”周超凡认为，国内研究何首乌这类中药，其实是被动的做了一些工作。发现了问题才研究一下。那么多含何首乌的中药，不良反应程度到底具体如何，恐怕谁也说不清楚。

来自国内某知名医院中药研究机构的研究者王佳卓（化名）曾参与这次何首乌评审的工作，他向本刊记者透露，这次修订来得并不容易， 前后花了两年时间论证。他直言，不管是何首乌还是其他药材，中药要想迅速解决相关不良反应的问题目前仍存诸多困难。

监管不可推责

徐京杭对中药不良反应的关注源于数年前与药剂科的合作，她留意到，门诊和住院病人由于中药及其保健品引起的肝损害，包括急慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭。

“我几乎从来不用不良反应尚不明确的药物。”蔡皓东也会有选择地使用中药，但作为北京最早一批从事药物不良反应工作的医生，她熟知有不良反应的常见中药。

但蔡承认这一点并不具有普遍的借鉴价值。对于非肝病医生和广大的病患群体，尤其是病人购买和使用非处方中成药时，连药物说明书都未标注清楚，要求普通人去查阅医药文献更是苛求。

作为中医药专家，周超凡基本上不会为病人开具中成药。在他看来，中医其实基本上不大用中成药。“中成药是西医用得多，但他们并不懂中医的辨证论治等理论。”周超凡拒用中成药的理由很确切。周认为，中成药既没有遵循中医药的传统理论指导，又未按照现代循证医学采取的化学药标准考察中成药。药物最重要的有效性和安全性，中成药均难以保障。

周超凡一直在推动对中药毒理的研究和重视。周出身于五代中医世家，从第五到第九届，他当了25年的国家药典委员，头15年是国家药典委员会中药专业委员会的主任，后10年当国家药典委员会的执行委员。过去多年，他还一直在推动解决中成药中的另外两味毒物——朱砂和雄黄问题。

每一味中药背后都是一条利益链。周超凡感慨中药的一些安全性实验，“药厂一直拖着不去做，就是因为没有严格的相关规定去约束药厂。谁也不给时间表。一个药拖着不搞再评价就能一直赚钱。”

“中药的问题，是跟不上时代，不肯深入研究。”蔡皓东说，就像研究何首乌的药物不良反应，其实并非要把何首乌一棒子打死，把它从药房枪毙，从中药中去除。而是为了研究怎样在病人身上更好的应用它， 看它适用于哪些人群，可以和哪些药物搭配。

周超凡认为，民间长期使用中草药的传统，药厂不去研究中药的毒副作用，中药学界不投入人力和资金去研究，这就需要政府推动深入研究。如果政府不重视，中药的安全性风险还是会不断暴露出来的。”周超凡一字一字地呼吁道，“不解决政策，就没有希望。”

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